阿尔兹海默症之魇—β淀粉样蛋白如何引起突触功能缺陷丨BioArt国科大论坛

BioArt按：6月24日，BioArt推出“国科大论坛”专栏，旨在鼓励中国科学院大学（UCAS）生命学院的优秀本科生接触学术最前沿，激发他们对生命科学某些领域深层次的理解，同时也锻炼他们对科学报道的写作能力。今日BioArt推出第九篇系列文章，这篇文章解读的是近日来自首尔国立大学的科学家在Science Signaling杂志上发表了题为“Activation of CaMKIV by soluble amyloid-β1–42 impedes trafficking of axonal vesicles and impairs activity-dependent synaptogenesis”的研究论文，首次对于阿尔兹海默症中突触内囊泡运输和突触缺陷的展现，为人类预防或控制AD病症提供了理论依据。

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撰文丨安绍维（中国科学院大学2014级本科生）

摘要：可溶性的β淀粉样蛋白会损害突触的功能，且与阿尔兹海默症相关。来自韩国的科学家7月11日在Science子刊 Science Signaling上发表的文章利用粒子追踪手段研究了β淀粉样蛋白是如何引起突触前缺陷的。研究表明，β淀粉样蛋白阻止了新的突触的形成。在培养的小鼠海马神经元中，纳摩尔级浓度的β淀粉样蛋白就可以阻碍钙离子的清除，由此增加了钙离子的浓度，这引起CaMKIV以及它的底物的磷酸化。来自转基因AD鼠的神经元表现出相似的缺陷，但钙调蛋白激酶的抑制物等可以抑制这种现象。蛋白激酶抑制剂同样可以免除功能依赖性的突触的缺陷，这种缺陷通常是由β淀粉样蛋白引起的。结果同样表明通过打断突触囊泡在突触间的再分配，β淀粉样蛋白能够阻止神经元产生新的突触，减少其适应于压力的能力并限制了邻接突触的活动。此机理的发现有可能帮助解决AD病患者突触功能缺陷的问题。

阿尔兹海默症作为一种神经退行性疾病，其发病机理一直是困扰人类的主要问题之一，其临床表现多为记忆障碍、失语、认知能力下降等等。由过度磷酸化的Tau蛋白和Aβ蛋白引起的神经纤维联结以及淀粉斑块是阿尔兹海默症（AD）的主要特征 。早先研究表明可溶的Aβ低聚体才是AD病症患者突触功能障碍和认知受损的主要因素 。本文所用到的sAβ1-42正是Aβ低聚体中的一种。将sAβ1-42注射入小鼠内会导致认知功能障碍 ，并能够改变突触的可塑性。之前的研究中，关于sAβ1-42对突触后影响的研究较多，而对于突触前影响的研究则富有争议。一些研究者发现将sAβ1-42注射进突触前端会抑制突触传导但不会影响内吞作用 ，但另外一些研究者发现sAβ1-42其实能够影响突触囊泡的内吞作用 ，类似的冲突还有一些其他的例子。与传统的看法不同，新的观念认为突触囊泡并不是特定存在于突触中的 ，一些囊泡会离开原始的突触在轴突外扩散。突触囊泡的转运使得突触囊泡聚集池在突触间再分配，并引起突触能力的调节。此外，突触内囊泡在特定位置的补充会产生新的具有功能的突触，这对于突触的可塑性十分重要 。

为了探究突触内囊泡的这种行为如何对神经退行性疾病产生作用，本文作者使用活细胞成像来观测海马神经元中的突触囊泡行为，并发现sAβ1-42能够抑制轴突上突触囊泡的运输行为。抑制突触内囊泡的运输则会使得突触囊泡的再分配受阻，这就阻碍了形成新的突触。这些发现表明了关于sAβ1-42的一种新的细胞内调节机制。

重要实验结果

箭头标示的地方为新突触结构形成的地方，6E10为一种sAβ1-42的抗体，可以观察到在抑制了sAβ1-42的作用之后，新的突触又重新能够开始产生。

sAβ1-42能够使得突触蛋白（Ser9）的磷酸化程度增高，并减少突触蛋白与肌动蛋白的结合作用。

抑制CaMKK-CaMKIV路径会阻止sAβ1-42诱导的突触蛋白以及CaMKIV高度磷酸化。

讨论

文章主要报道了一种新的分子机制，与由sAβ1-42引起的神经元功能紊乱有关。sAβ1-42增加了突触蛋白Ser9的钙依赖磷酸化，并最终导致了突触内囊泡运输受阻。由于阻碍了突触囊泡在突触间的再分配过程，sAβ1-42也阻碍了神经元形成新的突触。这是首次对于阿尔兹海默症中突触内囊泡运输和突触缺陷的展现，为人类预防或控制AD病症提供了理论依据。

参考文献

1. Park D, Na M, Kim JA, et al. Activation of CaMKIV by soluble amyloid-β1–42 impedes trafficking of axonal vesicles and impairs activity-dependent synaptogenesis. Science Signaling. 2017; 10(487).

2.V. M.-Y. Lee, M. Goedert, J. Q.Trojanowski,Neurodegenerative  tauopathies. Annu. Rev.Neurosci. 24, 1121–1159 (2001) 

3.C. A. McLean, R. A. Cherny, F. W. Fraser, S. J. Fuller, M. J. Smith, K. Beyreuther, A. I. Bush,C. L. Masters, Soluble pool of Ab amyloid as a determinant of severity of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Ann. Neurol. 46, 860–866 (1999) 

4.J. P. Cleary, D. M. Walsh, J. J. Hofmeister, G. M. Shankar, M. A. Kuskowski, D. J. Selkoe, K. H. Ashe, Natural oligomers of the amyloid-b protein specifically disrupt cognitive function. Nat. Neurosci. 8, 79–84 (2005). 

5.H. Moreno, E. Yu, G. Pigino, A. I. Hernandez, N. Kim, J. E. Moreira, M. Sugimori, R. R. Llinás, Synaptic transmission block by presynaptic injection of oligomeric amyloid beta. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 5901–5906 (2009) 

6.B. L. Kelly, A. Ferreira, Beta-amyloid disrupted synaptic vesicle endocytosis in cultured hippocampal neurons. Neuroscience 147, 60–70 (2007). 

7.S. R. Krueger, A. Kolar, R. M. Fitzsimonds, The presynaptic release apparatus is functional in the absence of dendritic contact and highly mobile within isolated axons. Neuron 40, 945–957 (2003) 

8.K. Staras, Share and share alike: Trading of presynaptic elements between central synapses. Trends Neurosci. 30, 292–298 (2007) 

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